Riassunto 

La presente pubblicazione tratta la gestione delle ulcere croniche degli arti inferiori utilizzando un Nuovo Metodo Integrato basato sull’uso del Debridement Ultrasonico a Bassa Frequenza (LFUD) combinato con una Terapia Collagenica. 312 ulcere degli arti inferiori in 286 pazienti sono state trattate con LFUD (Genera UDD – Italia Medica, Italia) e con un dispositivo per una Terapia Infusionale Collagenica (Genix- IT – Italia Medica, Italia). Genix – IT è un dispositivo in collagene derivato da pericardio eterologo e peritoneo sotto forma di membrana essiccata, sterile e riassorbibile, di 300 – 400 μm di spessore, con capacità di stimolazione della granulazione. La membrana è supportata da un catetere per l’infusione di farmaci per l’abbattimento batterico e il controllo del dolore. Completata la rigenerazione connettivale, è stato fatto aderire ai margini della lesione un Epitelial Growth Inducer (Induttore di Crescita Epiteliale – Genix EGI), sotto forma di membrana di collagene sterile di peric, spessa 200-250 μm, per consentire la riepitelizzazione. Le lesioni guarite sono state 307, mentre 4 nella fase terminale di guarigione; 1 non è guarito in un paziente trattato con anti-VEGF immunosoppressore; i tempi di guarigione variano tra i 3 ei 15 mesi. Il debridement ad ultrasuoni combinato con la tecnologia Genix aiuta a risolvere efficacemente i problemi di rigenerazione tessutale e per controllare le infezioni e il dolore delle ulcere alle gambe.

Parole chiave: ulcere delle gambe, guarigione delle ferite, ultrasuoni, debridement, collageno    

Introduzione

Il debridement è il primo passo necessario per consentire l’avvio del processo di granulazione attraverso la rimozione delle barriere che ostacolano la guarigione della ferita. L’uso degli ultrasuoni si può considerare uno dei metodi più efficaci di debridement delle ferite, differenziandosi dagli altri per le sue specifiche caratteristiche fisiche di applicazione, altamente favorevoli al processo di guarigione. Il Debridement Ultrasonico a Bassa Frequenza (LFUD) è meno aggressivo di altri metodi e più selettivo nella rimozione di tessuti devitalizzati che non vengono tagliati bensì subiscono un distacco, una frammentazione e emulsificazione preservando il tessuto sano. L’attività antimicrobica degli ultrasuoni è stata dimostrata e ampiamente riconosciuta^1,2,3, mentre altre tecniche di debridement non si sono dimostrate altrettanto efficaci nel ridurre la carica batterica delle ferite^4,5,6. Sebbene il debridement sia essenziale per promuovere la guarigione delle ferite⁷, rappresenta solo il primo stadio del trattamento terapeutico. La rimozione di materiali devitalizzati, spesso infatti, non è in grado da sola di garantire un rapido innesco del processo di granulazione fino alla guarigione finale. 

Nonostante lo sbrigliamento delle ferite, la loro cronicità persiste a causa di diversi processi fisiologici alterati a livello cellulare⁸. Le ulcere croniche presentano un numero elevato di neutrofili e macrofagi che producono grandi quantità di mediatori infiammatori ed enzimi proteolitici. I mediatori infiammatori stimolano le cellule endoteliali a produrre essudati, alti livelli di proteasi, in particolare metalloproteasi, provocando la degradazione dei tessuti e l’inibizione della formazione di una matrice extracellulare (ECM) funzionale, essenziale per la guarigione^9,10. Le ulcere croniche presentano frequentemente colonizzazione batterica, uno stato di infiammazione cronica, degradazione dell’ECM con preponderanza di fibroblasti senescenti e fattori di crescita degradati e inattivi. Si rende necessario spesso ripetere il debridement e sono stati proposti vari tipi di medicazioni nel post debridement per riequilibrare l’attività cellulare e accelerare la velocità di formazione di nuovi tessuti. È stato dimostrato che il collagene posizionato localmente possiede qualità nel ridurre livelli eccessivi di proteasi, ristabilire l’equilibrio nell’ambiente della ferita e promuovere la guarigione delle ferite attivando le cellule infiammatorie e la neoangiogenesi¹¹. La ricerca ha dimostrato che le matrici di collagene Tipo I inducono la migrazione di fibroblasti e cheratinociti, essenziale per la formazione del tessuto di granulazione e la riepitelizzazione finale della ferita^12,13. La LFUD abbinata alla terapia con collagene, integrata in un Nuovo Metodo, è oggetto del nostro studio sul trattamento delle ulcere croniche degli arti inferiori.

Materiali e Metodi

PAZIENTI

Sono state trattate 312 ulcere croniche delle gambe in 286 pazienti. Questi pazienti hanno ricevuto precedenti trattamenti per questa patologia in altri centri per un periodo di tempo compreso tra 3 mesi a 5 anni senza successo. 252 ulcere degli arti inferiori trattate, presentavano una prevalenza di insufficienza venosa cronica, 25 erano di tipo misto; 21 causato da vasculite; 6 erano ulcere ipertensive e 8 erano traumatiche. 146 ulcere sono risultate clinicamente infette secondo i principi della best practice¹⁴. La dimensione delle ulcere era compresa tra 5 centimetri quadrati e 320 centimetri quadrati. I trattamenti precedenti eseguiti in altri centri ed elencati nella Tabella 1, hanno sempre incluso lo sbrigliamento, la disinfezione e la medicazione meccanica o enzimatica; la terapia antibiotica è stata sempre sistemica. 

DEBRIDEMENT A ULTRASUONI A BASSA FREQUENZA

    La preparazione del letto della ferita è stata eseguita in tutte le 312 ulcere croniche degli arti inferiori utilizzando Genera UDD (Italia Medica, Italia) che è un debrider ad ultrasuoni composto da un generatore di ultrasuoni operante in modalità continua con l’attivazione di una sonda in acciaio montata su un trasduttore piezoelettrico e vibrante ad una frequenza di 26 KHz. Per eseguire il debridement delle ulcere cutanee sono stati utilizzati vari tipi di sonde soniche intercambiabili per la dissezione della necrosi o l’emulsificazione dei tessuti fibrinosi e devitalizzati. Ciò ha permesso la rimozione del materiale alterato, anche fortemente aderente al letto dell’ulcera. Queste sonde hanno una parte di lavoro che agisce a contatto con i tessuti con vibrazioni trasversali di ampiezza di 30 μm, da picco a picco. La parte attiva viene irrigata con soluzione salina sotto pressione utilizzando una pompa peristaltica e sulle punte può essere applicato una cover in materiale plastico al fine di non disperdere la soluzione salina nell’ambiente (Figura 1). 

Nella maggior parte dei casi è stata eseguita una terapia analgesica topica con lidocaina al 2% prima dello sbrigliamento ad ultrasuoni, utilizzando dosi molto basse che in media erano circa 5ml, non superando i 15ml di anestetico anche nelle ulcere estese.

TERAPIA COLLAGENICO-INFUSIONALE

   Dopo LFUD (Figura 2), è stato impiegato un dispositivo infusionale costituito da un catetere abbinato a membrana collagenica  (Genix IT, Italia Medica, Italia), (Figura 3). Genix – IT è un dispositivo in collagene derivato dal pericardio e da peritoneo eterologo sotto forma di membrane sterili e riassorbibili essiccate, con spessore di 300-400 μm. La membrana è supportata da un catetere per infusione di farmaci per l’abbattimento della carica batterica e il controllo del dolore. La membrana presenta sulla sua superficie alcune finestre di varie dimensioni utili per un rapido contatto dei farmaci infusi con il letto dell’ulcera. Gli stessi farmaci vengono assorbiti dalla membrana che li trasferisce lentamente nell’ulcera per un’azione farmacologica prolungata. Le finestre della membrana in collagene consentono inoltre il drenaggio dell’essudato aiutando a mantenere pulita l’ulcera.  Genix IT viene posizionato sul letto della ferita, fissato alla pelle sana in modo che la fine del catetere è posizionato centralmente al bordo superiore della lesione e adattato alle sue dimensioni. La membrana viene quindi irrigata con abbondante soluzione fisiologica e fatta aderire ai tessuti sottostanti. Attraverso il catetere, la membrana viene quindi irrorata con una soluzione antibiotica ad ampio spettro con Ceftriaxone 1g (Figura 3).

La perfusione della soluzione antibiotica sarà ripetuta ogni 12 ore a casa dal paziente stesso per 7 giorni al fine di prevenire la contaminazione di Genix IT. La perfusione della soluzione antibiotica è stata prolungata in tutti i pazienti che presentavano segni clinici di infezione locale dell’ulcera (146) fino alla completa remissione. Il catetere è stato utilizzato anche per la terapia antalgica topica utilizzando lidocaina al 2% somministrata dal paziente a domicilio seguendo nostre specifiche indicazioni, per un totale non superiore a 10 ml al giorno. Genix IT è completamente assorbito dopo 10-15 giorni, dopodiché è necessario applicare nuove membrane fino alla completa crescita finale del tessuto di granulazione. La medicazione viene eseguita con la copertura finale con garze sterili o, in caso di insufficienza venosa, con bendaggio compressivo all’ossido di zinco. Il catetere per infusione viene esteriorizzato e quindi saldamente fissato (Figura 4).

INDUTTORE DELLA CRESCITA EPITELIALE

   Terminata la crescita del tessuto di granulazione, il processo di riepitelizzazione può spesso rappresentare una fase critica nella risoluzione totale del caso. Con il Nuovo Metodo Integrato abbiamo utilizzato, per questa fase di guarigione della ferita, un Induttore della Crescita Epiteliale (Genix EGI) sotto forma di membrane di collagene sterili di pericardio bovino, spesse 200-250 μm, tagliate in strisce larghe 10-12 mm, idratate con abbondante soluzione fisiologica e fatte aderire ai bordi della lesione, per consentirne la riepitelizzazione (Figura 5). Il Genix EGI non viene riassorbito, lasciato in sede per 10-15 giorni e quindi rimosso (Figura 6); è necessario ripetere l’applicazione di nuove membrane ogni 15 giorni fino alla completa riepitelizzazione finale (Figura 7 – Figura 8). Una safenectomia è stata eseguita in 248 pazienti dopo la remissione delle ulcere e la terapia antiaggregante piastrinica e vasoattiva è stata eseguita nelle ulcere miste.

 Risultati 

   La preparazione del letto della ferita è spesso difficile, dolorosa e spesso si protrae per molto tempo prima che un letto ulceroso possa essere trattato per stimolare la granulazione o per eseguire un impianto omologo. Tessuti necrotici, fibrina, escara, come le infezioni, impediscono la crescita dei tessuti ed è per questo che è preferibile eseguire la loro rimozione in tempi brevi e nel modo più radicale possibile.  LFUD ha mostrato in questo studio, essere in grado di risolvere efficacemente casi complessi di rimozione di tessuti necrotici e molto danneggiati. Gli effetti di frammentazione, emulsificazione o dissezione di LFUD su materiale necrotico o fibrinoso sul letto dell’ulcera hanno consentito in tutte le lesioni trattate (312) uno sbrigliamento radicale in tempi molto brevi rispetto ai metodi convenzionali e generalmente eseguiti in una sola seduta. Il tempo medio di procedura volto ad ottenere un efficace debridement delle ulcere utilizzando Genera UDD è risultato essere di 9 sec. per ogni centimetro quadrato, causando dolore inferiore alla tecnica convenzionale. LFUD è stato ripetuto una seconda volta su 32 ulcere al fine di migliorare il sito di impianto delle membrane di collagene per la presenza di essudati formati. La preparazione a basse dosi di lidocaina è stata sufficiente per l’esecuzione anche di sbrigliamento complessi. La preparazione del letto della ferita con LFUD è risultata adatta per accogliere innesti, materiali o farmaci utili per indurre e mantenere il processo di granulazione. La possibilità di utilizzare vari tipi di sonde soniche intercambiabili con copertura in plastica, ha permesso di trattare ulcere con caratteristiche miste a seconda delle diverse densità di adesione dei materiali da rimuovere dal letto dell’ulcera, evitando la contaminazione di aria e spazio. Genix IT, posizionato sul letto della ferita dopo il debridement ad ultrasuoni, ha mostrato la capacità di indurre rapidi cambiamenti nelle caratteristiche morfologiche dell’ulcera. La membrana è stata completamente assorbita dopo 15 giorni dall’impianto risultando pulito il letto dell’ulcera, inducendo la graduale riduzione dell’irregolarità dei bordi e la comparsa di tessuto di granulazione fino alla completa rigenerazione dermica. Gradualmente l’intenso stato infiammatorio presente intorno alle ulcere infette è stato attenuato con concomitante riduzione dell’indice di essudazione e riequilibrio dello stato cellulare. 146 ulcere clinicamente infette, sottoposte a perfusione locale di antibiotico ogni 12 ore e prolungate fino alla completa remissione, hanno mostrato un intervallo di risoluzione temporale dell’infezione clinica di 18-45 giorni. Nessun singolo caso ha mostrato reazioni avverse locali o generali nella terapia antibiotica per la profilassi di membrana e per il trattamento delle ulcere clinicamente infette. La terapia analgesica topica eseguita tramite infusione di lidocaina al 2% tramite catetere è stata molto apprezzata dai pazienti per la sua efficacia oltre che per la facile gestione del dolore. L’intervallo di tempo per la regressione del dolore era di 4-28 giorni. Nel Nuovo Metodo Integrato, la riepitelizzazione guidata dai mezzi di Genix EGI è risultata efficace in termini di tempo di guarigione rapida di circa 0,8-1,2 cm di crescita epiteliale verso il centro della ferita lungo l’intera circonferenza dell’ulcera ogni 15 giorni. Genix EGI, a differenza di GENIX IT, non viene riassorbito, ma funge da substrato per il richiamo chemiotattico dei cheratinociti e stimola e protegge lo scivolamento epiteliale dalla periferia verso il centro della ferita. La LFUD e la Collagenic Therapy applicate all’interno del Nuovo Metodo Integrato hanno fornito una guarigione completa di 307 ulcere su un totale di 312. 4 ulcere sono nella fase finale di guarigione. 1 ulcera rimane non cicatrizzata in un paziente trattato con farmaci immunosoppressori anti VEGF. 

 Discussione 

    È stato dimostrato che il ripristino di un ECM funzionale è importante per la guarigione delle ferite croniche¹⁵. È quindi essenziale rimuovere prima tutti i fattori che ostacolano la formazione dell’ECM e subito dopo riequilibrare l’attività cellulare al fine di accelerare la velocità di formazione di nuovi tessuti. LFUD insieme alla Terapia Collagenica integrata nel Nuovo Metodo affronta in sinergia tutti i passaggi necessari per riequilibrare un ECM alterato e per promuovere la guarigione dermica e epiteliale. LFUD ha dimostrato di offrire vantaggi significativi nella preparazione del letto della ferita preservando i tessuti sani durante la rimozione dei tessuti devitalizzati, riducendo la carica batterica e producendo un’interruzione del biofilm¹⁶, e si è caratterizzata per tempi di esecuzione brevi e dolore minimo¹⁷. La terapia collagenico-infusionale eseguita con Genix IT ha confermato che, applicando collagene al sito della ferita sotto forma di membrana, diventa possibile promuovere la normale progressione attraverso le fasi di guarigione della ferita¹¹. Genix IT, supportato da un catetere per infusione di farmaci, aumenta lo spettro di azione terapeutica per quanto riguarda la prevenzione e il trattamento delle ulcere infette e il controllo del dolore. L’uso di antibiotici topici rimane ancora controverso^18,19,20. Tuttavia, a tutt’oggi, non sono stati effettuati studi utilizzando infusioni antibiotiche locali ogni 12 ore attraverso un catetere per la prevenzione e il trattamento delle ulcere infette. La nostra esperienza con l’uso della terapia al collagene e la contemporanea infusione regolare di antibiotici ha prodotto risultati mai raggiunti prima. Tuttavia, questi risultati richiedono un’ulteriore verifica attraverso test colturali e antibiogrammi delle variazioni di carica batterica mediante la terapia infusionale Genix. È ampiamente riconosciuto e riconfermato in questo studio che l’uso topico di lidocaina riduce significativamente il dolore durante e dopo lo sbrigliamento e non ha alcuna influenza negativa sulla guarigione dell’ulcera o sulla flora batterica²¹. Nel Nuovo Metodo Integrato l’utilizzo della lidocaina al 2% è risultato molto efficace nella gestione del debridement ultrasonico ed anche nella terapia antalgica tramite catetere effettuata a domicilio dai pazienti stessi senza effetti avversi locali o generali, minimizzando l’uso di analgesici sistemici.

 Conclusioni 

   LFUD e Terapia Collagenica combinate in un nuovo Metodo Integrato rimuovono i principali ostacoli al fine di riequilibrare un ECM alterato e promuovere la guarigione dermica ed epiteliale. LFUD si è dimostrato eccellente nella preparazione del letto della ferita per l’impianto  di Genix IT, con esecuzione rapida e con il minimo dolore. Genix IT e Genix EGI guidano la rigenerazione e riepitelizzazione cutanea e allo stesso tempo affrontano il trattamento delle infezioni e del dolore. Il tempo di risoluzione clinica dell’infezione utilizzando Genix IT è stato molto basso anche per i pazienti che in precedenza non rispondevano a una terapia antibiotica sistemica prolungata. Il trattamento delle patologie sottostanti e la terapia compressiva con bendaggi all’ossido di zinco rimangono essenziali per la guarigione delle ulcere venose degli arti inferiori, anche nel Nuovo Metodo Integrato.

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